Síntesis de la hemoglobina

Bioquímica

Síntesis de la hemoglobina

La síntesis de la hemoglobina se realiza a través de dos vías metabólicas diferentes pero estrechamente relacionadas en lo que se refiere a regulación metabólica: la síntesis de la globina y la síntesis del grupo hemo.

• Globina

La biosíntesis de la Hb guarda estrecha relación con la eritropoyesis. La expresión genética y el contenido de Hb acompañan la diferenciación de las unidades formadoras de colonias eritroides (UFC-E) en precursores eritroides. Cada una de las cadenas polipeptídicas de la Hb cuenta con genes propios: α β δ γ ε . Los genes α y β son independientes y se ubican en cromosomas distintos. El grupo α se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene además los codificadores de la cadena z. El grupo β se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas γ, δ y ε.
Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se traducen). Existen dos secuencias claves en la iniciación de la transcripción: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan limitan la transcripción de ARNm. La porción distal del tercer exón (AATAAA) finaliza la transcripción. La transcripción primaria del ARNm incluye copias de toda la secuencia del ADN genómico (intrones y exones). Antes de su transporte al citoplasma se procesa por clivaje del extremo 5’, hay separación de las secuencias transcriptas de los intrones y poliadenilación del extremo 3’. Los puntos de consenso son secuencias de nucleótidos adyacentes que perfeccionan la síntesis del ARNm. Las mutaciones que involucran tanto los puntos de unión, así como los de consenso, alteran la separación y crean ARNm anormales. La causa más común de las hemoglobinopatías es la mutación puntual, es decir, la sustitución de un nucleótido de ADN por otro, lo que modifica el código genético y puede inducir un cambio en un aminoácido de la globina resultante.
La traducción es un proceso ribosómico, en donde se sintetiza una cadena polipeptídica de acuerdo al patrón de codones del ARNm. La terminación se produce cuando se llega a un codón de finalización UAA, la cadena polipeptídica se completa y se separa del ribosoma. Los polipéptidos libres forman de inmediato dímeros αβ y tetrámeros α₂β₂.

• Hemo

El  grupo  hemo es  sintetizado en  los  eritroblastos  a  partir  de  la glicina (Gly) y la succinil  coenzima A (CoA), y consta de cuatro etapas fundamentales,  dos  de  ellas  intramitocondriales y  dos citoplasmáticas.
En  la  primera  etapa,  intramitocondrial  y  reguladora de toda  la vía,  la  Gly y el  CoA se condensan para formar ácido  8 -aminolevulínico  (ALA)  en  una  reacción catalizada  por  la  d-ALA-sintetasa  que  requiere  un  cofactor  llamado  piridoxalfosfato (vitamina  B6).
En  la  segunda  etapa,  citoplasmática,  el  5-ALA es transportado al citosol, y dos moléculas del  mismo  se  unen  para formar porfobilinógeno  (PBG)  en  una reacción  catalizada  por  la  enzima  5-ALA-deshidrasa24.  El  PBG es  el  componente  básico  de todos  los  tetrapirroles  naturales presentes en  grupos  como  él  hemo,  las  clorofilas y  las cobalaminas.
La tercera  etapa  se  desarrolla en  presencia de dos enzimas  que actúan  de forma  coordinada  (uroporfirinógeno  l-sintetasa  o  porfobilinógeno  desaminasa  y  uroporfirinógeno lll-cosintetasa  o  uroporfirina  lll-sintetasa),  y consiste en  la condensación  de cuatro  moléculas  de  PBG  para  dar  lugar al  compuesto  hidroximetilbilano  (HMB).  Bajo  la  acción  de  la  enzima uroporfirín  lll-sintetasa (URO  lll-sintetasa) el  HMB se transforma en  uroporfirinógeno  III  (URO  III)  que,  a través  de  una serie de reacciones de descarboxilación  catalizadas por el  uroporfirinógeno  descarboxilasa  (URO  descarboxilasa),  se  transforma  en coproporfirinógeno  III  (COPRO  III).
Finalmente,  en  la  cuarta etapa,  el  COPRO  III  es transportado  al  interior de  la  mitocondria y,  mediante  un  conjunto  de  reacciones catalizadas  por  la coproporfirinógeno oxidasa (COPRO oxidasa), se transforma en protoporfirina IX que, finalmente, y mediante reacción enzimática  catalizada  por  la ferroquelatasa o  hemosintetasa,  se  une al hierro (reducido) para constituir el grupo hemo.  En el  control de esta vía de síntesis interviene fundamentalmente la 5-ALA sintetasa,  enzima  clave  cuya  actividad  (y  probablemente también síntesis)  resulta  inhibida  por el  propio  hemo  (retroinhibición).
El Hem es un factor fundamental en la regulación de la tasa de síntesis de la globina. Su principal efecto se ejerce en la iniciación de la traducción, donde bloquea la acción de un inhibidor de la producción de globina. También participa en la transcripción y el procesamiento del ARNm.

Referencias:

• Hershel Raff, PhD. Michael Levitzky, PhD. |; “Fisiología médica: Un enfoque por aparatos y sistemas.“; Editorial McGraw-HILL LANGE; Español, 2013.
• Sans-Sabrafen J., Besses Raebel C., Vives Corrons J. L.; " Hematologia Clinica "; Quinta edicion; Editorial Elsevier.
• Guyton C. G. y Hall J. E.; "Tratado de fisiologia medica" ;Doceava edicion; Editorial Elsevier.
• K. Murray Robert; “Harper: Bioquímica ilustrada”; 28va Edición; Editorial McGraw-HILL LANGE.